Hati merupakan organ yang terletak pada abdomen pada kuadran kanan atas yang menempati sebagian besar hipokondrium kanan sampai epigastrium. Hati melaksanakan berbagai macam metabolisme pada tubuh yang akan dijelaskan dibawah ini. Selain itu adapun fungsi hati dalam memberikan pewarnaan pada feses dan juga pada urin pada hewan mamalia. Berikut ini akan dijelaskan mengenai fungsi hati dan biokimianya secara terpisah agar para pembacanya lebih mengerti tentang fisiologi dan biokimia hati.

2.1. Fisiologi Hati

Produk sekretorik lain yang mengalir ke dalam lumen duodenum adalah empedu. Sistem empedu mencakup hati, kandung empedu, dan duktus-duktus terkait.

Hati adalah organ metabolik terbesar dan terpenting di tubuh. Organ ini penting bagi sistem percenanaan untuk sekresi garam empedu, tetapi hati juga melakukan bebagai fungsi lain, mencangkup hal-hal berikut:

1. Pengolahan metabolik kategori nutrien utama (karbohidrat, lemak, protein) setelah penyerapan mereka dari saluran pencernaan.

2. Detoksifikasi atau degradasi zat-zat sisa dan hormon serta obat dan senyawa asing lainnya.

3. Sintesis berbagai protein plasma, mencangkup protein-protein yang penting unutk pembekuan darah serta untuk mengangkut hormon tiroid, steroid, dan kolesterol dalam darah.

4. Penyimpanan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin.

5. Pengaktifan vitamin D, yang dilaksanakan oleh hati bersama ginjal.

6. Pengeluaran bakteri dan sel darah merah yang usang, berkat adanya makrofage residen.

7. Ekskresi kolesterol dan bilirubin, yang terakhir dalah produk penguraian yang berasal dari destruksi sel darah merah yang sudah usang.

Walaupun fungsinya sangat beragam, spesialisasi sel-sel di dalam hai sangat sedikit. Tiap-tiap sel hati, atau hepatosit, tampaknya mampu melaksanakan berbagai tugas metabolik diatas, kecuali aktivitas sel fagositik yang dilaksanakan oleh makrofag residen atau yang lebih dikenal dengan sel Kupffer. Spesialisasi berlangsung di organel-organel yang sangat berkembang di dalam hepatosit.

Untuk melaksanakan berbagai tugas tersebut, hati secara anatomis tersusun sedemikian rupa, sehingga setiap hepatosit dapat berkontak langsung dengan darah dari dua sumber: darah vena langsung memasuki hati melalui hubungan vaskuler yang khas dan kompleks yang dikenal sebagai sistem porta hati. Vena yang mengalir dari saluran pencernaan tidak secara langsung menyatu dengan vena cava inferior, vena besar yang mengembalikan darah ke jantung. Malahan, vena-vena dari lambung dan usus memasuki vena porta hepatika, yang mengangkut produk-produk yag diserap dari saluran pencernaan langsung ke hati untuk diolah, disimpan, atau didetoksifikasi sebelum produk-produk tersebut mendapatkan akses ke sirkulasi umum. Di dalam hati, vena porta kembali bercabang-cabang menjadi jaringan kapiler (sinusoid hati) yang memungkinkan pertukaran antara darah dan hepatosit sebelum mengalirkan darah ke vena hepatika, yang kemudian menyatu dengan vena kava inferior. Hepatosit juga mendapat darah arteri yang segar, yang menyalurkan oksigen mereka dan menyalurkan metabolit-metabolit untuk di olah di hati.

2.1.1. Lobulus-Lobulus Hati dipisahkan Oleh Pembuluh Vaskuler dan Empedu

Hati tersusun menjadi unit-unit fungsional yang dikenal sebagai lobulus, yaitu susunan heksagonal jaringan yang mengelilingi sebuah vena sentral, seperti kue angel food besudut enam dengan lubang mewakili vena sentral. Ditepi luar setiap potongan lobulus terdapat tiga pembuluh: cabang arteri hepatika, cabang vena porta, dan duktus biliaris. Darah dari cabang-cabang arteri hepatika dan vena porta tersebut mengalir dari perifer lobulus ke dalam ruang kapiler yang melebar disebut sinusoid. Sinusoid ini terdapat di antara barisan sel-sel hati ke vena sentral seperti jari-jari pada ban sepeda. Sel-sel Kupffer melapisi bagian dalam sinusoid dan mengahancurkan sel darah merah yang usang serta bakteri yang lewat besama darah. Hepatosit tersusun di antara sinusoid-sinusoid dalam lempeng yang tebalnya dua lapis sel, sehingga setiap tepi lateralnya berhadapan dengan darah sinusoid. Vena sentral dari semua lobulus hati menyatu untuk membentuk vena hepatika, yang menyalurkan darah keluar dari hati. Terdapat sebuah saluran tipis penyalur empedu, kanalikulus biliaris, yang berjalan diantara sel-sel di dalam setiap lempeng hati. Hepatosit secara terus menerus mengeluarkan empedu ke dalam saluran tipis tersebut, yang mengangkutnya ke duktus biliaris di perifer lobulus. Duktus biliaris dari berbagai lobulus menyatu untuk akhirnya membentuk duktus biliaris komunis, yang menyalurkan empedu dari hati ke doudenum. Setiap hepatosit berkontak dengan sinusoid di satu sisi dan dengan kanalikulus biliaris di sisi lain.

2.1.2. Empedu disekresikan Oleh Hati dan dibelokkan ke kandung empedu di antara waktu makan

Lubang duktus biliaris ke dalam duodenum dijaga oleh sfingter Oddi, yang mencegah empedu memasuki duodenum, kecuali selama ingesti makanan. Apabila sfingter tertutup, sebagian besar empedu yang dihasilkan oleh hati akan dibelokkan ke dalam kandung empedu, suatu struktur kecil berbentuk kantung yang melekat di bawah, tetapi tidak berhubungan langsung dengan hati. Empedu kemudian disimpan dan dipekatkan didalam kandung empedu di antara waktu makan. Setelah makan, empedu masuk ke duodenum akibat kombinasi efek pengosongan kandung empedu dan peningkatan sekresi empedu oleh hati. Jumlah empedu yang disekresikan per hari berkisar dari 250 ml sampai 1 liter, bergantung pada derajat rangsangan.

2.1.3. Garam empedu didaur-ulang melalui sirkulasi enterohepatik

Empedu terdiri dari cairan alkalis encer yang serupa dengan sekresi NaHCO3 pankreas serta beberapa konstituen organik, termasuk garam-garam empedu, kolesterol, lesitin, dan bilirubin. Konstituen organik berasal dari aktivitas hepatosit, sedangkan air, NaHCO3, dan garam anorganik lain ditambahkan oleh sel-sel duktus. Walaupun tidak mengandung enzim percernaan apapun, empedu penting untuk proses pencernaan dan penyerapan lemak, terutama melalui aktivitas garam empedu.

Garam empedu adalah turunan kolesterol. Mereka secara aktif disekresikan ke dalam empedu dan akhirnya masuk ke duodenum bersama dengan kontituen empedu lainnya. Setelah ikut serta dalam pencernaan dan penyerapan lemak, sebagian besar garam empedu direabsorbsi ke dalam darah oleh mekanisme transportasi aktif khusus yang terdapat dalam ileum terminal, bagian terakhir dari usus halus. Dari sini garam-garam empedu dikembalikan melalui sistem porta hepatika ke dalam hati, yang kembali mensekresikan mereka ke dalam empedu. Pendaurulangan garam-garam empedu antara usus halus dan hati ini disebut sebagai sirkulasi enterohepatik.

Jumlah total garam empedu di dalam tubuh rata-rata adalah 3 sampai 4 gram, namun dalam satu kali makan garam empedu yang disalurkan ke duodenum dapat mencapai 3 sampai 15 gram. Jelaslah, bahwa garam empedu harus didaur-ulang beberapa kali sehari. Biasanya hanya sekitar 5% dari garam empedu yang disekresikan oleh hati lolos melalui tinja setiap harinya. Garam empedu yang hilang tersebut digantikan oleh garam empedu yang baru disintesis oleh hati, dengan demikian jumlah simpanan garam empedu dipertahankan konstan.

2.1.4. Garam empedu membantu pencernaan dan penyerapan lemak masing – masing melalui efek deterjen dan pembentukan misel

Garam empedu membantu pencernaan lemak melalui efek deterjen (emulsifikasi) mereka dan mempermudah penyerapan lemak melalui partisifasi mereka dalam pembentukan misel. Kedua fungsi ini terkait dengan struktur garam empedu

Efek deterjen garam empedu. Efek deterjen mengacu pada kemampuan garam empedu mengubah globulus – globulus lemak berukuran besar menjadi emulsi lemak yang terdiri dari banyak butir lemak kecil yang terbenam di dalam cairan kimus. Dengan demikian, luas permukaan yang tersedia untuk aktifitas lipase pancreas meningkat. Agar dapat mencerna lemak, lipase harus berkontak langsung dengan molekul trigliserida. Karena tidak larut dalam air, molekul – molekul lemak cenderung menggumpal menjadi butir – butir besar dalam lingkungan lumen usus yang banyak mengandung air. Jika garam empedu tidak mengemulsifikasi butir – butir lemak ini, lipase hanya dapat bekerja pada lemak yang terdapat di permukaan butiran tersebut, dan pencernaan trigliserida akan berlangsung sangat lama.

Garam empedu memperlihatkan efek deterjen serupadengan deterjen yang anda gunakan untuk melarutkan minyak sewaktu mencuci piring. Molekul garam empedu mengandung bagian larut lemak (steroid yang berasal dari kolesterol) ditambah bagian larut air yang bermuatan negatif. Bagian larut lemak akan larut dalam butiran lemak, sehingga bagian larut air yang bermuatan negative menonjol dari permukaan butiran lemak. Gerakan mencampur usus akan memecah – mecah butiran lemak menjadi butiran yang lebih kecil. Butiran – butiran kecil ini akan kembali menyatu apabila tidak terdapat garam empedu dipermukaannya yang membentuk “selaput” bermuatan negative larut air di permukaan setiap butir kecil tersebut. Karena muatan yang sama akan tolak menolak, gugus bermuatan negative dipermukaan butiran lemak akan menyebabkan butiran lemak tersebut saling menolak satu sama lain. Tolak menolak listrik ini mencegah butir lemak kecil menyatu kembali membentuk butir lemak besar sehingga tercipta emulsi lemak yang meningkatkan luas permukaan yang tersedia untuk kerja lipase. Perningkatan luas permukaan sangat penting untuk menyelesaikan pencernaan lemak dengan cepat; tanpa garam, empedu, pencernaan lemak akan berjalan sangat lamban.

Pembentukan misel. Garam empedu bersama dengan kolesterol dan lisitin, yang juga merupakan konstituen empedu berperan penting mempermudah penyerapan lemak melalui pembentukan misel. Seperti garam empedu, lesitin memiliki bagian yang larut lemak dan larut air, sementara kolesterol hampir tidak dapat larut sama sekali dalam air. Dalam suatu misel (micelle), garam empedu dan lesitin menggumpal dalam kelompok – kelompok kecil dengan bagian larut lemak berkerumun dibagian tengah untuk membentuk inti “hidrofobik” (“takut air”) sementara bagian larut air membentuk selafut hidrofilik (“senang air”) dibagian luar. Agregat misel memiliki ukuran sekitar seperjuta lebih kecil daripada butir emulsi lemak. Misel, karena larut air akibat lapisan hidrofiliknya, dapat melarutkan zat – zat tidak larut air (dan dengan demikian larut lemak ) di intinya yang larut lemak. Dengan demikian, misel merupakan vehikulum yang praktis untuk merngangkut bahan – bahan yang tidak larut air dalam isi lumen yang banyak mengandung air. Bahan larut lemak yang paling penting yang diangkut adalah produk pencernaan lemak (monogliserida dan asam lemak bebas) serta vitamin – vitamin larut lemak, yang diangkut ketempat penyerapannya dengan menggunakan misel. Jika tidak menumpang di misel yang larut air ini, nutrient – nutrient tersebut akan mengapung di permukaan cairan kimus (seperti minyak mengapung diatas air) dan tidak pernah mencapai permukaan absorptive usus halus

Selain itu, kolesterol, suatu zat yang sangat tidak larut air, larut dalam inti misel hidrofobik. Mekanisme ini penting dalam homeostasis kolesterol. Jumlah kolesterol yang dapat diangkut dalam bentuk misel bergantung pada jumlah relative garam empedu dan lisitin terhadap kolesterol. Apabila sekresi kolesterol oleh hati melebihi sekresi garam empedu atau lesitin (baik kolesterolnya teralu banyak atau garam empedu dan lesitinnya teralu sedikit), kelebihan kolesterol dalam empedu akan mengendap menjadi mikrokristal yang dapat menggumpal menjadi batu empedu. Salah satu pengobatan untuk batu empedu yang mengandung kolesterol adalah ingesti garam – garam empedu untuk meningkatkan kandungan garam empedu sebagai usaha untuk melarutkan batu kolesterol. Namun, hanya sekitar 75% batu empedu yang berasal dari kolesterol. Dua puluh lima persen sisanya terbentuk akibat pengendapan normal konstituen empedu lainnya, yakni bilirubin.

2.1.5. Billirubin adalah produk sisa yang diekskresikan di empedu

Billirubin, konstituen utama empedu, sama sekali tidak berperan dalam pencernaan, tetapi merupakan salah satu dari beberapa produk sisa yang diekskresikan dalam empedu. Billirubin adalah pigmen empedu utama yang berasal dari penguraian sel darah merah yang usang. Masa hidup sel darah merah dalam system sirkulasi rata-rata adalah 120 hari. Sel darah merah yang using dikeluarkan dari darah oleh makrofag yang melapisi sinusoid hati dan yang terletak dibagian tubuh lain. Billirubin adalah produk lain yang dihasilkan oleh penguraian bagian hem dari hemoglobin yang terkandung didalam sel-sel darah merah tersebut. Billirubin ini diekstraksi dari darah oleh hepatosit dan secara aktif diekskresikan kedalam empedu.

Billirubin adalah pigmen kuning yang menyebabkan empedu berwarna kuning. Didalam saluran pencernaan, pigmen ini mengalami modifikasi oleh enzim-enzim bakteri yang kemudian menyebabkan tinja berwarna coklat khas. Jika tidak terjadi sekresi billirubin, misalnya apabila duktus billiiaris tarsumbat secara total oleh batu empedu, feses akan berwarna putih keabu-abuan. Dalam keadaan normal, sejumlah kecil billirubin direabsorpsi oleh usus untuk kembali kedarah, dan sewaktu akhirnya dikeluarkan melalui urine, billirubin tersebut merupakan penentu warna kuning pada air kemih. Ginjal baru mampu mengekresikan billirubin apabila zat ini telah dimodifikasi sewaktu melalui hati dan usus.

Apabila jumlah billirubin yang dibentuk lebih cepat dari pada yang dapat diekskresikan, terjadi penimbunan billirubin ditubuh yang menyebabkan ikterus. Pasien yang mengalami kelainan ini tampak kuning, warna ini terutama jelas dibagian putih mata. Ikterus dapat ditimbulkan oleh tiga mekanisme :

1. Ikterus prahepatik (masalah terjadi sebelum hati)atau hemolitik disebabkan oleh penguraian (hemolisis) berlebihan sel darah merah, sehingga hati menerima lebih banyak billirubin dari pada kemampuan hati mengekskresikannya.

2. Ikterus hepatic (masalah dihati) terjadi jika hati sakit dan tidak mampu menangani beban normal billirubin.

3. Ikterus pascahepatik (masalah terjadi setelah hati) atau obstruktif terjadi jika duktus billiaris tersumbat, misalnya oleh batu empedu, sehingga billirubin tidak dapat dieliminasi melalui feses.

2.1.6. Garam empedu adalah stimulus terkuat untuk meningkatkan sekresi empedu

Sekresi empedu dapat ditingkatkan melalui mekanisme kimiawi, hormonal dan saraf.

1. Mekanisme kimiawi (garam empedu). Setiap bahan yang meningkatkan sekresi empedu oleh hati disebut koleretik. Koleretik paling kuat adalah garam empedu itu sendiri. Di antara waktu makan, empedu disimpan didalam kandung empedu, tetapi selama makan empedu dikosongkan dari kandung empedu untuk dialirkan ke duodenum waktu kandung empedu berkontraksi. Setelah berpartisipasi dalam pencernaan dan penyerapan lemak, garam-garam empedu dirabsorpsi dan dikembalikan oleh sirkulasi enterohepatik ke hati, tempat mereka berfungsi sebagai koleretik kuat untuk merangsang sekresi empedu lebih lanjut. Dengan demikian, selama makan, sewaktu garam empedu dibutuhkan dan sedang dipakai, sekresi empedu oleh hati dipacu.

2. Mekanisme hormonal (sekretin). Selain meningkatkan sekresi NaHCO3 encer oleh pancreas, sekretin juga merangsang sekresi empedu alkalis encer oleh duktus hati tanpa disertai peningkatan garam empedu.

3. Mekanisme saraf (saraf vagus). Stimulasi terhadap saraf vagus hati hanya sedikit berperan meningkatkan sekresi empedu selama fase sefalik pencernaan. Mekanisme saraf meningkatkan aliran empedu hati sebelum makanan mencapai lambung atau usus.

2.1.7. Kandung empedu menyimpan dan memekatkan empedu di antara waktu makan, serta mengeluarkan pada waktu makan

Walaupun factor-faktor yang baru dijelaskan diatas meningkatkan sekresi empedu oleh hati selama dan setelah makan, sekresi empedu oleh hati berlangsung terus menerus. Di antara waktu makan, empedu yang dikeluarkan akan disalurkan ke kandung empedu, tempat empedu tersebut disimpan dan dipekatkan. Transportasi aktif garam keluar kandung empedu, yang diikuti oleh air secara osmotic, menyebabkan konsentrasi konsituen-konsituen organic meningkat lima sampai sepuluh kali. Karena menyimpan empedu pekat ini, kandung empedu merupakan tempat utama pengendapan konsituan-konsituan empedu yang kemudian menjadi batu empedu. Untungnya, kandung empedu tidak berperan penting dalam pencernaan, sehingga pengangkatannya sebagai pengobatan batu empedu atau penyakit kandung empedu lainnya tidak menimbulkan masalah khusus. Empedu yang disekresikan di antara waktu makan akan disimpan diduktus billiaris komunis, yang mengalami dilatasi.

Selama makan, saat kimus mencapai usus halus, keberadaan makanan, terutama produk-produk lemak, di lumen duodenum memicu pengeluaran CCK. Hormone ini merangsang kontraksi kandung empedu dan relaksasi sfingter oddi, sehingga empedu dikeluarkan kedalam duodenum, tempat empedu tersebut membantu pencernaan dan penyerapan lemak yang semula mengawali pengeluaran CCK.

2.2. Biokimia Hati

Pada dasarnya hati melakukan pembetukan senyawa-senyawa yang akan dibawa untuk membentuk sel darah merah melalui daur ulang heme yang di dapatkan dari sel darah merah yang sudah usang. Bukan hanya itu dari heme dapat dibentuk kembali menjadi zat pewarna yang disebut bilirubin, pada sesi ini akan dijelaskan secara mendetail apa yang akan terjadi pada heme di dalam hati.

2.2.1. Katabolisme heme menghasilkan bilirubin

Dalam kondisi faali orang dewasa sehat, setiap jam 1-2 x10 eritrosit dihancurkan. Oleh karena itu dalam 1 hari, seorang dengan berat badan 70 kg mempertukarkan sekitar 6 gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin dihancurkan, globin akan diuraikan menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali, dan besi heme memasuki kompartemen besi. Bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan, terutama disel retikuloendotel hati, limpa, dan sum-sum tulang.

Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan difraksi mikrosom sel oleh suatu system enzim kompleks yang disebut heme oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai system oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri, yang membentuk hemin, sistem heme oksigenase adalah system yang dapat diinduksi oleh substrat. Hemin direduksi menjadi heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain, oksigen ditambahkan kejembatan @-metin antara pirol 1 dan 2 porfirin. Besi fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri, dengan penambahan oksigen lain, besi feri dibebaskan dan karbon monoksida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan cincin tetrapirol dalam jumlah moral yang setara.

Pada unggas dan amfibia, biliferdin IX yang berwarna hijau diekskresikan pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai biliverdin reduktase mereduksi jembatan metin antara pirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk menghasilkan bilirubin, suatu pigmen kuning.

Diperkirakan bahwa 1 gram hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoesis inefektif dan berbagai protein heme lain misalnya sitrokom P450.

Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat di amati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning billirubin.

Billirubin yang dibentuk dijaringan perifer diangkut kehati oleh albumin plasma. Metabolism bilirubin selanjutnya, berlangsung terutama dihati. Metabolism ini dapat dibagi menjadi 3 proses : (1) penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati; (2) konjugasi bilirubin dengan glukuronat diretikulum endoplasma; dan (3) sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu.

2.2.2. Hati menyerap bilirubin

Bilirubin hanya sedikit larut dalam air, tetapi kelarutannya dalam plasma meningkat oleh pembentukan ikatan nonkovalen dengan albumin. Setiap molekul albumin tampaknya memiliki satu tempat berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 ml plasma sekitar 25 mg bilirubin dapat terikat erat dengan albumin ditempat berafinitas-tinggi. Bilirubin yang jumlahnya melebihi angka ini dapat terikat secara longgar sehingga mudah terrlepas dan berdifusi kedalam jaringan. Sejumlah senyawa, misalnya antibiotic dan obat lain bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas-tinggi di albumin. Jadi, senyawa-senyawa ini dapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan.

Di hati, bilirubin dikeluarkan dari albumin dan diserap pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu system yang diperantarai oleh suatu system karier-perantara yang dapat jenuh. System transpor terfasilitasi ini memiliki kapasitas yang sangat besar, bahkan pada kondisi patologis sekalipun, system ini masih dapat membatasi laju metabolism bilirubin.

Karena system transport terfasilitasi ini memungkinkan tercapainya keseimbangan antara kedua sisi membran hepatosit, penyerapan netto bilirubin tergantung pada pengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolic lainnya.

Setelah masuk kedalam hepatosit, bilirubin berikatan dengan protein sitosil tertentu yang membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin dan protein Y adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah.

clip_image002

2.2.3. Konjugasi bilirubin dengan asam glukoronat terjadi dihati

Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel jika tidak dibuat larut-air. Hepatosis mengubah bilirubin menjadi bentuk polar yang mudah diekskresikan dalam empedu. Dengan menambahkan molekul asam glukoronat ke senyawa ini. Proses ini disebut konjugasi dan dapat menggunakan molekul polar selain asam glukuronat. Banyak hormon steroid dan obat juga di ubah menjadi derivate larut-air melalui konjugasi sebagai persiapan untuk ekskresi.

Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukorono-siltransferase yang spesifik. Enzim ini terutama terletak di reticulum endoplasma, menggunakan UDP-asam glukuronat sebagai donor glukurunosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Bilirubin monoglukuronida adalah zat antara dan kemudian diubah menjadi diglueuronida. Sebagian besar bilirubin yang diekskresi dalam empedu mamalia berada dalam bentuk bilirubin diglukuronida. Namun, jika terdapat secara abnormal dalam plasma manusia, konjugat bilirubin terutama berupa monoglukorida. Aktifitas bilirubin-UGT dapat di induksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis, mencakup fenobarbital.

2.2.4. Bilirubin disekresikan ke dalam empedu

Selesai bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transfor aktif yang menentukan laju keseluruhan proses metabolism bilirubin di hati.

 
  clip_image007

Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein 2) yang juga disebut multispecific organic anion transporter (MOAT). Protein ini terletak di membrane plasma kanalikulus empedu dan menangani sejumlah anion organic. Protein ini merupakan anggota family transporter ATP-binding cassette (ABC). Transfor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat – obat yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Jadi, system konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti suatu unit fungsional empedu

 
  clip_image008

2.2.5. Bilirubin terkonjugasi diresuksi menjadi urobilirubin oleh bakteri usus

Sewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal dan usus besar, glukuronida dikeluarkan oleh enzim bakteri khusus (β-glukuronidase), dan pigmen tersebut kemudian direduksi oleh flora feses menjadi sekelompok senyawa tetrapirol tak-berwarna yang disebut urobilinogen. Di ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil urobilinogen direabsorpsi dan diekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Pada keadaan abnormal, terutama jika terbentuk pigmen empedu dalam jumlah berlebihan atau terdapat penyakit hati yang mengganggu siklus intrahepatik ini, urobilinogen juga dapat diekskresikan ke urine

Pada keadaan normal, sebagian besar urobilinogen yang tak berwarna dan dibentuk di kolon oleh flora feses mengalami oksidasi di sana menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan diekskresikan di tinja. Bertambah gelapnya tinja ketiks terkena udara disebabkan oleh oksidasi urobilinogen yang tersisa menjadi urobilin

2.2.6. Hiperbilirubenemia menyebabkan ikterus

Jika bilirubin darah melebihi 1 mg/dl (17,1 μmol/L), hiperbilirubinemia akan timbul. Hiperbilirubinemia dapat disebabkan oleh pembentukan bilirubin yang melebihi kemampuan hati normal untuk mengeksresikannya, atau disebabkan oleh kegagalan hati (karena rusak) untuk mengekresikan bilirubin yang doproduksi dalam jumlah normal. Tanpa adanya kerusakan hati, obstruksi saluran ekskresi hati dengan menghambat ekskresi bilirubin juga akan menyebabkan hiperbilirubinemia. Pada semua keadaan ini bilirubin tertimbun di dalam darah, dan jika konsentrasinya mencapai nilai tertentu (sekitar 2-2,5 mg/dl), senyawa ini akan berdifusi ke dalam jaringan yang kemudian menjadi kuning. Keadaan ini disebut ikterus atau jaundice.

Dalam pemeriksaan klinis ikterus, pengukuran bilirubin serum sangat bermanfaat, metode untuk mengukur jumlah kandungan bilirubin dalam serum pertama kali dirancang oleh vaa den bergh dengan menerapkan uji Ehrlich untuk bilirubin di urine. Reaksi Ehrlich didasarkan pada penggabungan asam sulfanilat terdiazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dan bilirubin untuk menghasilkan senyawa azo yang berwarna ungu kemerahan. Dalam prosedur aslinya, seperti diuraikan ole Ehrlich, metanol digunakan untuk menghasilkan larutan untuk melarutkan bilirubin dan reagen diazo. Suatu saat van den bergh secara tidak sengaja lupa menambahkan methanol kettika berupaya memeriksa pigmen empedu di dalam empedu manusia. Dengan terkejut pembentukan warna normal terjadi “secara langsung”. Bentuk bilirubin tanpa penambahan methanol ini dinamai bilirubin yang “bereaksi langsung”. Kemudian ditemukan bahwa reaksi langsung yang sama ini juga terjadi diserum pada kasus – kasus ikterus akibat obstruksi empedu. Namun, penambahan methanol masih diperlukan untuk mendeteksi bilirubin dalam serum normal atau bilirubin yang berlebihan dalam serum pada kasus ikterus hemolitik yang tak disertai tanda – tanda obstruksi. Untuk bentuk bilirubin yang dapat diukur hanya setelah penambahan methanol ini, kita menggunakan istilah “bereaksi tak langsung”.

Kemudian ditemukan bilirubin indirek adalah bilirubin bebas (tak-terkonjugasi) dalam perjalanan ke hati dari jaringan retikuloendotel, tempat bilirubin dihasilkan dari pemecahan porfirin heme. Karena tidak larut air, bilirubin ini memerlukan methanol untuk memulai penggabungan dengan reagen diazo. Di hati bilirubin bebas dikonjugasikan dengan asam glukuronat dan konjugatnya, terutama berupa bilirubin diglukuronida, kemudian dapat diekskresikan ke dalam empedu. Selain itu, bilirubin terkonjugasi, karena larut-air, dapat bereaksi secara langsung dengan reagen diazo sehingga “bilirubin langsung/direk” van den bergh sebenarnya adalah bilirubin terkonjugasi (bilirubin dglukuronida).

Hiperbilirubin dapat diklasifikasikan, bergantung pada jenis bilirubin yang ada di plasma, tak-terkonjugasi atau terkonjugasi menjadi hiperbilirubinemia retensi, akibat produksi berlebihan, atau hiperbilirubinemia regurgitasi, akibat refluks ke dalam aliran darah karena obstruksi empedu.

Pemisahan atau pengukuran bilirubin tak-terkonjugasi dan terkonjugasi dapat dilakukan dengan menggunakan kromatografi cair bertekanan tinggi (high pressure liquid chromatogaphy).

Karena hidrofobisitasnya, hanya bilirubin tak-terkonjugasi yang dapat menembus sawar darah otak dan masuuk ke dalam susunan saraf pusat; jadi, ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernikterus) hanya dapat terjadi kaitannya dengan hiperbilirubinemia retensi. Di pihak lain, karena sifatnya yang larut air, hanya bilirubin terkonjugasi yang muncul dalam urine. Oleh sebab itu, ikterus kolurik (koluria adalah adanya pigmen empedu dalam urine) hanya terjadi pada hiperbilirubin regurgitasi, dan ikterus akolurik terjadi bilirubin tak-terkonjugasi melebihi nilai normal.

2.2.7. Peningkatan jumlah bilirubin tak-terkonjugasi dalam darah terjadi pada sejumlah penyakit

1. Anemia Hemolitik

Anemia hemolitik merupakan penyebab penting hiperbilirubinemia tak-Terkonjugasi, meskipun hiperbilirubinemia tak-terkonjugasi biasanya berderajat ringan (<4 mg/dl;68,4 μmol/l) bahkan jika terjadi hemolisis Ekstens f. Hal ini disebabkan besarnya kapasitas hati untuk menangani bilirubin.

2. “Ikterus Fisiologis” Neonatus

Keadaan transien (sementara) ini merupakan kausa tersering hiperbilirubinemia tak-terkonjugasi. Keadaan ini terjadi akibat percepatan hemolisis di sekitar waktu lahir dan sistem hati yang masih imatur untuk menyerap, mengonjugasikan, dan menyekresikan bilirubin. Selain itu penurunan aktivitas bilirubin-UGT, sintesis substrat untuk enzim tersebut,UDP-asam glukuronat, juga dapat menurun. Karena yang meningkat adalah bilirubin tak terkonjugasi, senyawa ini mampu menembus sawar darah otak jika konsentrasinya dalam plasma melebihi konsentrasi yang dapat diikat erat oleh albumin (20-25 mg/dl). Hal ini dapat menyebabkan ensefalopi toksik hiperbilirubinemik, atau kenikterus, yang dapat menyebabkan retardasi mental. Karena sistem untuk memetabolisme bilirubin dapat diinduksi, pemberian fenobartial dilakukan bagi neonatus yang ikterik dan tindakan ini ternyata efektif. Selain itu, pajanan ke sinar biru (fototerapi) mendorong ekskresi bilirubin tak-terkonjugasi oleh hati dengan mengubah sebagian bilirubin menjadi turunan lain, misalnya fragmen maleimid dan isomer – isomer geometrik yang diekskresikan dalam empedu.

3. Sindrom Crigler-Najjar, Tipe I; Ikterus Nonhemolitik Kongenital

Sindrom Crigler-Najjar tipe I adalah penyakit autosom resesif yang jarang ditemukan, penyakit ini ditandai oleh ikterus konginetal berat (bilirubin serum biasanya melebihi 20 mg/dl) akibat adanya mutasi di gen yang menjadi aktivitas bilirubin-UGT di jaringan hati. Penyakit ini sering kali mematikan dalam 15 bulan pertama kehidupan. Anak penderita sindrom ini dahulu diterapi dengan fototerapi yang menyebabkan penurunan sebagian kadar bilirubin plasma. Fenobarbital tidak berefek dalam pembentukan bilirubin glukuronida pada pasien sindrom Crigler-Najjar tipe I. Transplantasi hati mungkin dapat menyembuhkan.

Perlu dicatat bahwa gen yang menjadi bilirubin-UGT manusia adalah bagian dari sebuah kompleks gen UGT besar yang terletak di kromosom 2. Banyak substrat mengalami glukuronosilasi-transferase. Kompleks ini mengandung sekitar 13 akson pertama spesifik-substrat yang masing-masing memiliki promotornya tersendiri. Empat diantaranya adalah pseudogen sehingga terdapat sembilan insoform berbeda dengan aktivitas glukuronosiltransferase yang dikode. Ekson A1 adalah gen yang berperan dalam konjugasi bilirubin. Pada kasus bilirubin, akson A1 tergabung dengan DNA yang mengandung ekson 2-5 yang menghasilkan bilirubinK-UGT. Transferase lain diproduksi dengan menggabungkan ekson – ekson pertama lainnya (anggota A 2-13) dengan ekson 2-5.

4. Sindrom Crigler-Najjar, Tipe II

Penyakit herediter jarang ini juga terjadi akibat mutasi gen yang menyandi bilirubin-UGT, tetapi enzim tersebut sedikit banyak masih memiliki aktivitas dan perjalanan penyakit ini jauh lebih ringan dibanding tipe I. Konsentrasi bilirubin serum biasanya tidak melebihi 20 mg/dl. Penderita sindrom ini dapat berespons dengan terapi fenorbital dalam dosis tinggi.

5. Sindrom Gilbert

Penyakit yang relatif prevalen ini juga disebabkan oleh mutasi di gen yang menyandi bilirubin-UGT. Penyakit ini lebih sering terjadi pada laki-laki. Sekitar 30% aktivitas enzim masih dipertahankan dan penyakit ini sama sekali tidak berbahaya.

6. Hiperbilirubinemia Toksis

Hiperbilirubinemia tak-terkonjugasi dapat terjadi akibat disfungsi hati imbas-toksin seperti yang disebabkan oleh kloroform, arsfenamin. Karbon terraklorida, asetaminofen, virus hepatitis, sirosis, dan keracunan jamur Amanita. Penyakit – penyakit didapat ini disebabkan oleh kerusakan sel parenkim hati kemudian mengganggu konjugasi bilirubin.

2.2.8. Obstruksi saluran empedu merupakan penyebab tersering hiperbilirubinemia terkonjugasi

1. Obstruksi Saluran Empedu

Hiperbilirubinemia terkonjugasi sering disebabkan oleh penyumbatan duktus biliaris hepatikus atau kommunis terutama akibat batu empedu atau kanker kaput pankreas. Akibat obstruksi, bilirubin diglukuronida tidak tisak dapat diekskresikan. Jadi, bilirubin ini kemudian mengalami regurgitasi ke vena hepatika dan saluran limfe hati, dan bilirubin terkonjugasi muncul di darah dan urine (ikterus kolurik).

Istilah ikterus kolestatik digunakan untuk mencangkup semua kausa ikterus obstruktif ekstrahepatik. Istilah ini juga mencangkup kasus-kasus ikterus yang memperlihatkan hiperbilirubinemia terkonjugasi karena mikro-obstruksi duktulus empedu intrahepatik akibat kerusakan dan pembengkakan hepatosit (mis. seperti yang dapat terjadi hepatitis infeksiosa).

2. Sindrom Dubin-Johnson

Penyakit autosom resesif jinak ini bermanifestasi sebagai hiperbilirubinemia terkonjugasi pada masa anak atau dewasa. Hiperbilirubinemia ini disebabkan oleh mutasi di gen yang mengkode MRP-2, yaitu protein yang berperan dalam sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu. Hepatosit sentrilobulus mengandung pigmen hitam abnormal yang mungkin berasal dari epinefrin.

3. Sindrom Rotor

Sindrom yang jinak dan jarang dijumpai ini menimbulkan hiperbilirubinemia terkonjugasi kronik dan histologi hati yang normal. Kausa pastinya belum diketahui.

2.2.1.

2.2.2.

2.2.3.

2.2.4.

2.2.5.

2.2.6.

2.2.7.

2.2.8.

2.2.9. Beberapa bilirubin terkonjugasi dapat berikatan secara kovalen dengan albumin

Jika kadar bilirubin terkonjugasi tetap tinggi di plasma, sebagian bilirubin ini dapat mengikat secara kovalen albumin (bilirubin delta). Karena berikatan secara kovalen dengan albumin, fraksi ini memiliki waktu paruh dalam plasma yang lebih lama dibandingkan bilirubin terkonjugasi biasa. Oleh sebab itu, bilirubin ini tetap meninggi sewaktu fase pemulihan ikterus obstruktif setelah bilirubin terkonjugasi lainnya kembali ke kadar normal; hal ini menjelaskan mengapa sebagian pasien terus tampak ikterik setelah kadar bilirubin terkonjugasi kembali normal.

2.2.10. Urobilinogen dan bilirubin dalam urine sebagai indikator klinis

Dalam keadaan normal, hanya sedikit terdapat urobilirubineogen dalam urine. Pada obstruksi total saluran empedu, tidak terdapat urobilinogen di dalam urine karena bilirubin tidak memiliki akses ke usus, tempat senyawa ini diubah menjadi urobilinogen. Dalam hal ini, adanya bilirubin (terkonjugasi) di urine tanpa urobilinogen mengisyaratkan ikterus obstruktif, baik intra maupun pascahepatik.

Pada ikterus akibat hemolisis, peningkatan produksi bilirubin menyebabkan meningkatnya bukan urobilinogen, yang muncul di urine dalam jumlah besar. Pada ikterus hemolitik, bilirubin biasanya tidak ditemukan di urine (karena bilirubin tak-terkonjugasi tidak masuk ke dalam urine) sehingga kombinasi peningkatan urobilinogen dan ketiadaan bilirubin mengisyaratkan ikterus hemolitik. Peningkatan kerusakan darah oleh sebab apapun menyebabkan peningkatan kadar urobilinogen urine.

 
  clip_image009

Kondisi

Bilirubin serum

Urobilinogen urine

Bilirubin serum

Urobilinogen feses

Normal

Direk:.0,1-0,4 mg/dl

clip_image010Indirek: 0,27-0,7 mg/dl

0,4 mg/dl

Tidak ada

40-280.mg/24 jam

Anemia hemolitik

Indirek

Meningkat

Tidak ada

Meningkat

Hepatitis

clip_image011clip_image012Direk dan indirek

Menurun jika terdapat mikro – obstruksi

Ada jika terdapat mikro – obstruksi

menurun

Ikterus obstruktif

Direk

Tidak ada

Ada

Sedikit sampai tidak ada

Hasil laboratorium yang diperol dari pasien dengan tiga kausa berbeda ikterus anemia hemolitik (suatu kausa prahepatik), hepatitis (suatu kausa hepatik), dan obstruuksi duktus bililaris kommunis (suatu kausa pascahepatik). Pemeriksaan laboratorium pada darah (evaluasi terhadap kemungkinan anemia hemolitim dan pengukuran waktu protrombin) dan pada serum (mis. Elektoforesis protein; aktivitas enzim ALT, AST, dan alkali fosfatase) juga penting untuk membantu membedakan antara kausa ikterus prahepatik, hepatic, dan pascahepatik.

2.3. Pemeriksaan Biokimia Hati

Pemeriksaan biokimia hati pada pasien penyakit hati atau kelainan fungsi hati diharapkan untuk :

1. Menemukan adanya kelainan hati.

2. Memastikan penyabab penyakit hati.

3. Mengetahui derajat beratnya kelainan hati.

4. Mengikuti perjalanan penyakit hati, serta membuat penilaian hasil pengobatan.

Dari uji fungsi hati yang biasa dikerjakan di laboratorium, hingga kini belum ada satupun yang khas untuk memenuhi harapan tersebut di atas. Dengan kombinasi beberapa uji fungsi hati yang dikerjakan secara beruntun dalam beberapa waktu dan dikombinasikan dengan kelainan fisis yang didapatkan pada pasien selama observasi, diharapkan tuntunan tersebut diatas dapat terpenuhi. Pemilihan kombinasi uji fungsi hati adalah sangat penting karena pemilihan pemeriksaan yang sangat luas hanya akan menimbulkan kebingungan. Ketidak-khasan uji fungsi hati ini dapat juga ditanggulangi dengan pemeriksaan histopatologi, radiologi dan pemeriksaan canggih lainnya. Selanjutnya akan diuraikan uji biokimiawi hati yang sering dilakukan di laboratorium.

2.3.1. Serum transaminase

Trasaminase adalah sekelompok enzim dan bekerja sebagai katalisator dalam proses pemindahan gugusan amino antara suatu asam alfa amino dengan asam alfa keto.

Dua transaminase yang sering digunakan untuk menilai penyakit hati adalah serum glutamic oxaloacetic transminase = SGOT dan serum glutamic pyruvic transminase = SGPT.

Enzim GOT terdapat dalam sel-sel organ tubuh, yang terbanyak otot jantung. Kemudian sel-sel hati, otot tubuh, ginjal dan pancreas. Sedangkan GPT banyak terdapat dalam sel-sel jaringan tubuh dan sumber utama adalah sel-sel hati. Kenaikan kadar transaminase dalam serum disebabkan oleh sel-sel yang akan transaminase mengalami nekrosis atau hancur. Enzim-enzim tersebut masuk dalam peredaran darah.

Serum transaminase adalah indicator yang peka pada kerusakan sel-sel hati. SGOT atau AST adalah enzim sitosolik, sedangkan SGPT atau ALT adalah enzim mikrosomal. Kenaikan enzim-enzim tersebut meliputi kerusakan sel-sel hati oleh karena virus, obat-obatan atau toksin yang menyebabkan hepatitis, karsinoma metastatic, kegagalan jantung dan penyakit hati granulomatus dan yang disebabkan oleh alcohol. Kenaikan kembali atau bertahannya nilai transaminase yang tinggi biasanya manunjukan berkembangnya kelainan dan nekrosis hati. Maka perlu pemeriksaan secara serial untuk mengevaluasi perjalanan penyakit hati.

Kadar transaminase dalam serum diukur dengan metode kolorimetrik atau lebih teliti dengan metode spektrofotometrik.

Harga normal tertinggi :

SGOT : 40 U karmen (17 mU/cc)

SGPT : 35 U karmen (13 mU/cc)

Ratio = clip_image014 normal = 1,15

Pasien ikterus dengan nilai trasaminasenya lebih dari 300-400 U biasanya menunjukan penyakit hepatoselular yang akut. Obstruksi ekstrahepatik biasanya tidak menunjukan kenaikan nilai transaminase serum. Dalam kepustakaan dikatakan, nilai kurang dari 300 U sulit untuk mendiagnosis dan dapat terjadi pada penyakit hati yang kronik dan akut maupun ikterus yang disebabkan oleh obstruksi. Kenaikan yang lebih dari 1000 U dapat terjadi pada hepatitis virus, kerusakan hati sebab keracunan atau obat-obatan yang akut dan hipotensi yang berkelanjutan. Ada pedoman yang mengatakan kalau kadar transaminase serum lebih dari 10 kali harga normal tertinggi maka kemungkinan besar didapatkan suatu nekrosis hepatoseluler akut yang difus. Pedoman tersebut sulit untuk ditarapkan pada pasien kita diklinik. Menurut para pakar diindonesia, pasien-pasien yang jelas-jelas menderita hepatitis akut jarang menunjukan kadar transaminase lebih dari 400 U. kenaikan transaminase tidak khas untuk penyakit hati saja. Sebab pada pasien dengan kerusakan otot jantung dan otot-otot lainnya juga meninggi. Kenaikan pada kerusakan otot ini biasanya tidak tinggi, tidak lebih dari 300 U kecuali pada rabdomiolisis yang akut.

2.3.2. Laktat dehidrogenase (LDH)

Pemeriksaan ini tidak begitu sensitive untuk mendiagnosis kelainan hepatoseluler. Peninggian dapat terjadi pada pasien neoplasma, terutama yang mengenai hati.

Untuk mengukur kadar total LDH dipakai spektrofotometrik. Elektroforesis atau kromatografi untuk mengukur asoenzim.

Harga normal : 100-350 U Burger Broida

60-120 mU/ml

2.3.3. Isositrik dehidrogenase

Meninggi pada kelainan hepatoseluler, tetapi normal pada infark miokard dan miopatia. Pemeriksaan ini agak lebih spesifik untuk memeriksa penyakit hati dibandingkan SGOT.

2.3.4. Fosfatase alkali (FA)

Fosfatase alkali adalah sekelompok enzim yang mengkatalisasi hidrolisis ester-ester fosfat organic dalam suasana biasa secara optimum. Dari hasil reaksi ini terbentuk bahan fosfat organic dan bahan organic radikal. Enzim-enzim ini didapatkan dalam banyak jaringan, tetapi fungsinya belum diketahui.

Serum enzim ini pada orang dewasa terutama berasal dari : 1. System hepatobiliar, 2. Tulang, 3. Usus. Pada kehamilan trimester ke III juga didapati dari plasenta.

Aktivitas FA pada individu 18-60 tahun, pada laki-laki lebih tinggi dari pada wanita. Pada anak-anak lebih tinggi sesuai dengan pertumbuhan tulang dan aktifitas osteoblas. Sintesis FA hepatobilliar dan kebocorannya dalam peredaran darah dipengaruhi oleh asam empedu. Pada obstruksi intra maupun ekstra billiar, FA meningkat sebelum timbul ikterus. Meningkat 3-10 kali dari normal dengan transaminase yang sedikit meninggi. Pada penyakit hepatoseluler yang mengenai jaringan hati FA normal atau sedikit meninggi dengan dibarengi peningkatan transaminase yang tinggi. Kenaikan serum FA juga menolong dalam diagnosis dini penyakit hati infiltratif termasuk tuberkolosis granulomatosa, infeksi jamur, tumor dan abses.

Cara pemeriksaan :

Prinsip pemeriksaan adalah mengukur fospat yang dihasilkan oleh reaksi antara substrat yang disediakan dengan FA dari serum dengan cara kolimetri

Harga normal : untuk orang dewasa

– 1,5 – 4,0 U Bodansky – 3,0 – 13,0 U King – amstrong

– 0,8 – 3,0 U Bessy Lowsy – 21,0 – 85,0 international unit

2.3.5. Gamma Glutamyl Transpeptidase = GGT

Enzim ini terutama didapat dalam hati, pankreas dan ginjal, mempunyai nilai yang sama pada laki – laki maupun wanita. Aktivitas serum tidak meninggi pada kehamilan dan penyakit tulang. Kenaikan kadar GGT didapatkan pada penyakit hati, traktus biliaris dan pankreas. GGT juga meninggi pada peminum alkhol yang berat dan pemakai barbiturat atau fenitoin. Nilai GGT mengurang pada pemakai hormon wanita, termasuk pemakai pil KB.

Pada hepatitis akut kenaikan kadar GGT umumnya bersamaan dengan kenaikan kadar SGOT dan SGPT, tetapi puncaknya terjadi lebih lambat dan lebih lama kembali menjadi normal. Pada keadaan ini keadaan GGT umumnya berkisar 5-12 kali nilai normal tertinggi.

Beberapa faktor yang mempengaruhi kenaikan nilai GGT seperti

– infark miokard, dengan komplikasi gagal jantung

– penyakit ginjal

– pneumonia lobaris, efusi pleura, infark paru

– kolitis ulseratif, dll.

Cara pemeriksaan : Enzim diukur dengan cara spektrofotometrik, dengan memakai beberapa macam reagensia seperti Adenosin S monofosfat, Gama glutamil p-nitroanilide. Harga normal : – pria sampai 28 IU – wanita sampai 18 IU.

2.3.6. 5 9ukleotidase (5 NT)

5 NT adalah enzim fosfatase terutama terdapat dalam kanalikuli dan selaput sinusoid hati. Kenaikan 5 NT pada penyakit hepato biliar sama dengan kenaikan FA. Khas untuk penyakit hati dan tidk terpengaruh oleh jenis kelamin atau umur, tetapi nilai meningkat sesuai perrambahan usia dan datar pada usia diatas 50 tahun. Tidak meningkat pada penyakit tulang dan kehamilan.

Cara pemeriksaan : sebelu, pemeriksaan, enzim fofatase alkali dinonaktifkan dulu dengan penambahan EDTA, kemudian kadar 5 NT serum diperiksa dengan menggunakan substrat yang spesifik dengan menggunakan substrat yang spesifik dengan cara kolorimetrik.

Harga normal : – 0,3 – 3,2 U bodansky.

2.3.7. Leucine Amino Peptidase (LAP)

Enzim protease ini didapatkan pada hampir selurah jaringan tubuh manusia, terutama pada hati dan sistem empedu. Tidak meninggi pada penyakit tulang, baik dewasa maupun anak – anak mempunyai nilai yang sama. Pada kehamilan kadar enzim naik dan mencapai puncaknya saat eterm. Nilai terpenting dari LAP adalah seperti GGT dan 5 NT. Kenaikan kadar enzim ini adalah spesifik untuk kelainan hati.

Cara pemeriksaan : pengukuran kadar LAP serum dengan cara memodifikasi ddari metode Bratton Marshall dengan menggunakan substrat alpha leucyl beta naphthylamine hydrochlorode yang membebaskan beta naphtylamine yang diukur dengan cara spektrotometrik.

Harga normal : – 50 – 220 U/cc.

2.3.8. Kolesterol Serum

Kolesterol terutama dibuat dalam hati dengan bahan baku asetat. Kolesterol merupakan konstituen utama empedu biosintesis kolesterol oleh satu mekanisme umpan balik negatif yang tergantung pada kadar asam empedu dalam peredaran entero hepatik. Bila perubahan kolesterol menjadi asam empedu terhambat akan terjadi peningkatan kadar kolesterol dalam serum. Jadi kenaikan kadar kolesterol pada bendungan empedu disebabkan karena produksi yang meningkat.

Cara pemeriksaan : pada perinsipnya eksteraksi atau pengendapan protein serum kemudian kolesterol diukur secara spektrofotometrik .

Harga normal : kadar serum kolesterol serum total – 150-300 mg%, 50-70% dalam bentuk ester kolesterol dan sisanya adalah kolesterol bebas.

2.3.9. Bilirubin Serum

Bilirubin adalah pigmen tetrapirol yang larut dalam lemak yang berasal dari pemecahan enzimatik gugusan heme dari berbaga hemo protein yang berasal dari seluruh tubuh.

Sumber bilirubin adalah

– 70% dari eritrosit tua

– 10% dari eritrosit yang tidak sempurna

– 20% dari sumber-sumber lain terutama dari hati

Pada katabolisme hemoglobin terutama dalam limpa, globin mula-mula berdisosiasi dari heme kemudian heme berubah jadi biliverdin (oksidasi). Biliverdin kemudian menjadi bilirubin tak terkonjugasi (reduksi) yang mempunyai ikatan lemah dengan protein (albumin) untuk kemudian dibawa ke dalam hati memalui aliran darah. Metabolisme bilirubin oleh sel hati memerlukan tiga tahapan (pengambilan-konjugasi-ekskresi), pengambilan oleh sel-sel hati memerlukan protein sitoplasma. Konjugasi molekul bilirubin dengan asam glujoronat berlangsung dalam retikulum endoplasma sel hati dengan bantuan enzim glukoronil transferase. Bilirubin terkonjugasi tidak larut dalam lipid, tetapi larut dalam air dan diekskresikan dalam urin. Sebaliknya bilirubin tak terkonjugasi larut dalam lipid, tak larut dalam air dan tidak dapat diekskresikan dalam urin. Transfor bilirubin terkonjugasi melalui membran sel hati dan skresi ke dalam kanalikuli empedu oleh proses aktif merupakan langkah akhir metabolisme bilirubin dalam hati, yang kemudian diekskresikan melaui saluran empedu ke usus halus setelah dipekatkan dalam kantong empedu. Bakteri usus mereduksi bilirubin terkonjugasi menjadi senyawa yang disebut urobilinogen dan sterkobilin. Sterkobilin menyebabkan tinja berwarna coklat. Sekitar 10-20% urobilinogen menjalani siklus eterohepatik, sedangkan sebagian kecil diekskresikan dalam urin

Terdapat perbedaaan antara tahapan pengambilan dan terkonjugas dengan ekskresi ke dalam empedu. Pengambilan oleh sel hati dan konjugasi mempunyai kemampuan kerja yang tidak terbatas, sedangkan tahapan ekskresi terbatas kemampuannya. Dalam keadaan normal kedua faktor produksi dan ekskresi adalah seimbang.

Beberapa faktor yang menyebabkan kenaikan kadar birirubin serum:

1. Kenaikan kadar bilirubin tak terkonjugasi

a. Pruksi yang berlebihan

b. Gangguan pengambilan

c. Gangguan konjugasi

2. Kenaikan kadar bilirubin terkonjugasi

a. Gangguan ekskresi intra hepatik

b. Gangguan ekkrsi ekstra hepatik

3. Kenaikan kadar kedua jenis bilirubin akibat kebocoran bilirubin dari dalam sel-sel hati atau sel-sel duktuli yang rusak kembali ke dalam darah.

Pada suatu penyakit hati dapat timbul lebih dari satu faktor sekaligus, bahkan ketiga-tiganya dapat terjadi bersama-sama

Cara pemeriksaan:

Bilirubin serum diperiksa dengan reaksi Diazo, berdasarkan reaksi antara bilirubin dengan reagensia Diazo (reagensia Erlich) yang menghasilkan Azobilirubin yang berwarna merah muda. Intensitas warna yang timbul sebanding dengan kadar bilirubin dan diukur secara spektrofotometrik. Rekasi ini ditemukan oleh Geyman van den Bergh. Bilirubin tak terkonjugasi bereaksi tidak langsung(indirek) dengan reaksi van den bergh karena membutuhkan metanol sebelumnya, sedangkan bilirubin terkonjugasi dpat langsung bereksi (direk). Dengan demikian harga bilirubin yang terukur dengan penambahan metanol dan reagensia diazo adalah dari kedua jenis bilirubin atau bilirubin total

Harga normal :

Bilirubin terkonjugasi : sampai 0,4 mg%

Bilirubin tak terkonjugasi : sampai 0,7 mg%

Bilirubin total : sampai 1,1 mg%

2.3.10. Bromsulftalein (BSP)

BSP adalah suatu bromida dari suatu bahan warna ftalein dengan rumus kimia sodium fenoltetrabromftalein disulfonat. Uji ini dipakai untuk mengukur kemampuan hati membersihkan zat warna yang disuntikan intravena.

Cara pemeriksaan : dilakukan dengan menyuntikkan 5 mg/kg BSP intravena (1 cc. Larutan 5% untuk setiap 10 kg berat badan) pada lengan secara pelan-pelan. Lalu 30 menit atau 45 menit kemudian diambil sampel darah pada lengan yang lain dan diukur kadar BSP secara spektrofotometrik dibandingkan kadar BSP yang didapatkan dengan kadar zat yang disuntikkan dan dinyatakan dalam %.

Nilai normal :

Retensi normal setelah 45 menit : 0-70% (dosis 5 mg/kg BB). Retensi juga akan meninggi dengan bertambahnya usia demikian juga pada orang yang gemuk. Hasil dapat pula dipengaruhi oleh keadaan demam, anemia dan tirotoksikosis. BSP dapat menimbulkan reaksi anafilaktik.

2.3.11. Indo Cynanie Green (ICG)

ICG setelah disuntikkan diikat oleh albumin dan lipo protein alfa. Setelah mengalami pengambilan oleh sel-sel hati akan ditimbun dalam sel-sel hati tanpa mengalami konjugasi diekskresikan ke dalam empedu. Karena dianggap lebih khas daripada BSP.

Cara pemeriksaan :

ICG disuntikkan intravena dengan dosis berkisar antara 0,5 mg/kgBB. Perubahan kadar ICG dalam darah diukur dengan sitometer telinga atau secara laboratoril dengan spektrofotometrik.

Harga normal : dengan penyuntikan ICG dalam dosis 0,5 mg tiap kgBB, pada anak-anak didapatkan nilai removal capacity 30-39%, orang dewasa 25-30%. Extraction rate normal adalah 18-24% tiap menit.

2.3.12. Garam Empedu (asam empedu)

Garam empedu, sering disebutkan asam empedu karena sebelum diperiksa diubah dulu menjadi asam empedu, adalah senyawa steroid yang berasal dari kolestoral, merupakan bagian dapat terpenting empedu. Asam empedu hanya dibuat dalam jaringan hati, kemudian di dalam hati dikonjugasikan dengan garam empedu yang kemudian diekskresikan ke dalam usus. Garam empedu yang dieksresikan ini adalah garam empedu primer garam cholic acid (asam kolat) dan chenodeoxycholic acid (asam kenodeoksikolat). Dalam ileum garam tersebut diserap kembali, selanjutnya melalui vena porta masuk kembali ke dalam hati untuk diekskresikan lagi ke dalam usus. Garam empedu primer yang tidak lagi diserap oleh ileum di dalam usus besar akan mengalami konjugasi dan kemudian diubah menjadi bermacam-macam asam empedu sekunder antara lain yang terpenting adalah asam deoksikolat dan asam litokolat.

Beberapa faktor yang diketahui mempengaruhi kadar garam empedu dalam darah antara lain :

1. ­Adanya penyakit parenkim hati menyebabkan berkurangnya jumlah sel-sel hati yang berfungsi, dan akan menyebabkan menurunnya kemampuan hati untuk membersihkan garam empedu dari dalam darah dan akan menyebabkan kenaikan kadar garam empedu dalam darah.

2. Adanya bendungan empedu baik ekxtra maupun intra hepatik akan menghambat eksresi garam empedu ke dalam usus, dan menyebabkan kenaikan kadar garam empedu dalam darah.

Cara pemeriksaan :

1. Collumn chromatography (gas liquid chromatography) yang dapat memisahkan serta mengukur masing-masing jenis asam empedu.

2. Enzymatic fluorometry yang dipakai untuk mengukur kadar asam empedu total.

3. Radioimmuno Assay.

Harga normal

1. RIA : harga normal dari konjugat asam kolat yang tertinggi adalah 1 mikromol/liter.

2. Gas Liquid Chromatography.

3. Harga kadar asam empedu total puasa: 3,5-8,3 mikromol/liter.

2.3.13. Albumin dan globulin serum

Hati merupakan sumber utama protein serum. Albumin, fibrinogen dan factor-faktor koagulasi, plasminogen, tranferin, seruloplasmin, haptoglobin dan globulin beta semua disintesis didalam sel-sel parenkim hati. Kecuali globulin gamma yang disintesis dalam sel-sel limfosit dan system retikuloendotel baik dalam maupun luar hati.

Perubahan fraksi protein yang paling banyak terjadi pada penyakit hati adalah penurunan kadar albumin dan kenaikan kadar globulin akibat peningkatan globulin gama. Perubahan tersebut tergantung dari 2 faktorpenting yaitu : parahnya dan lamanya sakit hati.

Cara pemeriksaan :

Dalam laboratorium ada beberapa tehnik pemeriksaan untuk menentukan kadar serum protein. Yang paling sering dipakai adalah tehnik penggaraman.

1. Cara penggaraman. Cara pemeriksaan ini berdasarkan reaksi antara basa dengan protein yang menghasilkan garam yang menimbulkan warna tertentu yang kemudian diukur secara kolorimetik.

Dengan cara ini dapat diukur :

a. Albumin nilai normal : 3,5 – 5,0 g%

b. Globulin nilai normal : 1,3 – 2,7 g%

c. Globulin gamma nilai normal : 0,8 – 1,6 g%

d. Protein total nilai normal : 5,5 – 8,0 g%

2. Cara elektroforesis : cara ini didapati nilai perbandingan dari :

a. Albumin nilai normal : 52 – 68%

b. Globulin alfa 1 nilai normal : 2 – 6%

c. Globulin alfa2 nilai normal : 3 – 11%

d. Globulin beta nilai normal : 8 – 16%

e. Globulin gamma nilai normal : 10 – 25%

Prinsip cara ini adalah mempergunakan medan listrik, albumin akan bergerak ke arah anoda sedangkan globulin terpisah antara albumin dan katoda.

2.3.14. Tes flokulasi

Prinsip pemeriksaan ini adalah dengan penambahan reagensia tertentu pada serum pasien penyakit hati akan menimbulkan flokulasi, yang tidak terjadi pada serum orang normal.

Cara pemeriksaan : cara pemeriksaan flokulasi bermacam-macam tergantung reagensianya, yang sering dipakai di daerah antara lain thymol turbidity test = TTT, dengan harga normal : 0 – 5,0 Mc lengan.

2.3.15. Masa protrombin

Cara pemeriksaan : One Stage Prothrombin Time of Quick. Dasar pemerikasaan ini adalah mengukur kecepata pembentukan thrombin dari protombin yang ada dalam serum dengan pemberian cukup ekstrak jaringan yang mengandung tromboplastin dan cukup ion Ca dan factor V, VII, X.

Hasil pemeriksaan dinyatakan dalam 3 bentuk :

1. Berupa masa protrombin yang dinyatakan dalam detik (nilai normal PT : 11,5 – 12,5 detik).

2. Berupa kadar protrombin yang dinyatakan dalam bentuk % dari normal (nilai normal 75% atau lebih).

3. Rasio antara PT pasien dengan kontrol.